第1315章精准调节
艾琳娜不象其他患者那样住在病房，而是住在三博酒店。
每天早晨七点半，她会准时出现在研究所大楼，先抽血，然后去影象科做当日计划的检查，下午则在不同平台间流转，单细胞测序样本采集丶代谢组学分析丶甚至参与了几次脑功能磁共振扫描，以评估调节治疔对中枢神经系统应激反应的影响。
第二次输注前，结肠镜复查的结果出来了。
“三十七个腺瘤，数量没有减少，但是形态变了。”三博医院的内镜中心肖主任亲自向杨平汇报。
屏幕上并排显示着治疔前后的腺瘤图象，“治疔前，这些腺瘤表面血管纹理紊乱，边界不清，呈典型的锯齿状外观。而现在，其中二十三个腺瘤的血管纹理变得规整，边界清淅，更接近良性的管状腺瘤特征。病理活检也证实了这一点：细胞异型性减轻，核分裂象减少。”
“从高级别上皮内瘤变退回低级别？”
“可以这么理解。”肖主任语气中带着不可思议，“仅仅一次低剂量k疗法就出现了病理逆转的趋势。虽然腺瘤还在，但它们似乎在向健康细胞方向逆转。”
更关键的数据来自单细胞测序，唐顺团队对治疔前后结肠粘膜的八千个细胞进行了分析，发现了一个微妙但一致的模式变化：
治疔前，细胞群体在“身份状态空间”中分布散乱，ti表达谱呈现高熵值特征，就象一个嘈杂的会场，每个人都在大声说话却听不清内容。
治疔后，细胞群体的分布出现了“聚类”熵值下降了15。更重要的是那些原本表达紊乱的“预备凋亡组件”基因，其表达水平与ti表达水平之间，出现了微弱的负相关，这正是正常组织中存在的逻辑关系：身份稳定的细胞，不需要随时准备自我清除。
“系统在重新创建秩序。”唐顺在讨论会上展示热图，“虽然还很初步，但方向是明确的。”
杨平盯着那些渐变的色块，脑海中浮现的是艾琳娜关于“调音”的比喻。失调的乐器各弦振动频率混乱，产生刺耳的噪音；调音后各频率间创建和谐关系，乐器才能发出悦耳的声音。现在艾琳娜的结肠粘膜细胞，似乎正在从噪音走向谐音。
但第二次输注准备开始前，艾琳娜出现了意想不到的反应。
腹泻，每天五到六次，水样便，但没有腹痛和发热，右手小指的力度控制有些许不稳。
检查显示，她的血清钾水平在正常值下限，肠道炎症指标轻微升高，但感染指标阴性。
“这是治疔相关反应吗？”宋子墨担忧道。
杨平调出所有数据，反复比对后，提出自己的判断：“不是副作用，而是调节过程的一部分。”
他让团队重点分析腹泻发生期间，艾琳娜结肠活检的单细胞数据。结果发现了一个戏剧性变化：就在征状出现前48小时，结肠上皮中一组特定的细胞亚群，约占总数3，突然高表达了多种离子信道蛋白和水分转运蛋白，同时伴随着细胞紧密连接蛋白的短暂下调。
“这些细胞在主动增加肠道分泌丶降低屏障功能？”徐志良很是疑惑，“为什么？”
“排空！”杨平指着另一个发现，“在这组细胞中，ti表达水平急剧下降，而自噬相关基因显著上调。看这里，lc3荧光标记显示，这些细胞内部正在发生大规模的自噬。”
他集成所有线索，描绘出一个可能的图景：与对晚期肿瘤的处理不同，人体系统在恢复对这些细胞的身份进行识别之后发现，一些细胞变异轻微，系统激活某种逆转调节，让这些细胞往健康细胞逆转；而另一部分细胞可能已经越过逆转的临界线，于是激活了“清除”程序。而清除的方式是通过改变自身功能，促进肠道内容物排出，从而将自己冲刷出来。
人体真是奇妙，它的手段比现有的医学手段要高明很多，医学未来应该好好利用人体自我纠错能力。
为了验证这个猜测，团队设计了实验：在类器官模型中，用不同剂量的调节剂处理来自艾琳娜的结肠类器官。低剂量时，类器官整体结构更规整，细胞身份基因表达更一致；但当剂量提高到某个阈值时，确实会诱发一部分细胞发生类似的功能转变和自噬。
“存在一个临界线，”唐顺总结，“超过临界线无法逆转，只能清除，而尚在临界线之内，尽量逆转。同时对于这种癌前病变，剂量如果太大，可能系统的清除偏向更大，而尝试逆转的偏向降低。”
基于此，杨平团队将艾琳娜的第二次输注剂量下调了20。
调整后，腹泻征状在两天内消失，而后续结肠镜显示，腺瘤进一步“良性化”。更重要的是，ti表达谱的熵值又下降了10，系统稳定性的指标持续改善。
“再一次正是k因子不是在杀死病变细胞，”杨平向大家解释道，“它只是让系统重新识别了这些细胞的身份异常，然后进行自我调节，一些细胞被调节成正常细胞，而另一些细胞因为无法逆转，系统选择了清除，k疗法对这种癌前病变的处理方式与针对癌的处理方式本质上是一样的，是调节，而k因子在里面的作用是帮助系统恢复对这些细胞的身份识别能力，一旦能够识别这些细胞的真实身份，它有能力进行逆转或者清除，以恢复人体的正常。”
曼因斯坦在微信群里说：“美国nih有一个团队联系我，他们也在研究林奇综合征的早期干预，但思路完全不同——他们在设计基因编辑工具，试图在体细胞中修复sh2突变，你怎么看？”
杨平思考片刻：“基因编辑是直接修改源码，想从根源上解决问题，这很理想。但技术难度大，脱靶风险高，而且对已经积累了大量突变和表观遗传改变的成年患者，即使修复了胚系突变，那些后天获得的紊乱可能依然存在。”
他继续说：“我们的方法不修改基因，而是利用人体自身的系统调节能力来解决问题，恢复细胞正常身份状态，破除它们的伪装。人体自身的调节能力远远超过现有的任何先进医学技术，你想想受精卵到胎儿的自然过程多么复杂奇妙，现有的任何医学技术无法复制这种复杂的过程。”
不过曼因斯坦的话也启发了杨平，他说，“大多数慢性病和复杂疾病，问题不只在一个层。癌症尤其如此：硬件层有基因突变，软件层有信号通路异常，作业系统层有身份逻辑紊乱。从任何局部入手，最终只是疲于奔命，要真正解决问题，一定要充分利用人体自身的潜藏的能力。”
“任何传统疗法只是对三个层次的局部干预，而且试图使用某种医学技术来完成局部干预，而我们不一样，我们是从整个系统入手，不管它在那个层次，问题出在哪里，我的干预目的不是改变局部，而是让系统能够认识到真正的错误，剩下的工作又系统自己去做。”
“这就比如，现在发现了罪犯，传统疗法是想尽一切办法去抓捕或者杀死罪犯，它想了很多方法。而我们是立即告警察，那个人是罪犯，帮助警察识别罪犯，剩下的工作交给警察去做。”
宋子墨接话，“k疗法最大的价值在于它充分利用了人体自身的调节能力？”
“对！”
通过艾琳娜的病例，杨平现在坚信自己的假说的正确性。
艾琳娜提出了一个请求，“我能参观一下ti蛋白的结构解析过程吗？我想看看它们长什么样子。”她的艺术细胞可能开始躁动。
陆小路带她去了冷冻电镜中心，在安全玻璃后，巨大的白色机器静静矗立，内部温度低至零下180摄氏度，捕获着分子世界瞬息万变的姿态。
屏幕上显示着最新解析出的丶来自艾琳娜结肠腺瘤细胞的ti-f变体结构。那是一个由三个亚基组成的复合物，象一朵扭曲的花，表面布满了沟壑丶凸起和灵活的环区。
“k因子的结合位点在这里，”陆小路用激光笔指着其中一个凹槽，“它结合后，会诱导整个结构发生大约15度的旋转，这个旋转通过跨膜区传递到细胞内，就象拧动一个开关。”
艾琳娜凝视着屏幕上缓缓旋转的分子模型，久久不语。
“怎么了？”陆小路问。
“它很美！”艾琳娜轻声说，“如此复杂，又如此精妙。一个微小的旋转，就能改变细胞的命运。而我的身体里，有无数个这样的分子，生命真是奇妙。”
她转向陆小路：“你们的工作就象在翻译生命的语言。这些结构是字母，信号通路是语法。”
有艺术细胞人就是不一样，什么东西都能够用直觉来表达。
再一次结肠镜复查带来了决定性的结果。
“腺瘤数量：减少了三个。”内镜中心肖主任的声音有些激动，“只剩下三十四个，这三十四个全部较以前减小，其中有三个小于3毫米的扁平息肉，病理为低级别管状腺瘤。萎缩性胃炎局域，胃镜显示粘膜恢复正常纹理，活检未见肠上皮化生。”
杨平没有表现的很兴奋：“我们需要确认这种消退是否持久，会不会反弹。”
消退的腺瘤组织，在治疔前都采集了活检样本。团队回顾性分析了这些样本的单细胞数据，发现那些最终消退的腺瘤，有一个共同特征：它们的细胞在治疔前就表现出更高的“身份状态可塑性”——ti表达谱的波动性更大，细胞命运相关基因的表观遗传修饰更“开放”。
“就象一群迷茫的人，更容易接受新的指引，”唐顺分析，“而那些没有消退的腺瘤，细胞身份状态更‘僵化’，可能已经形成了稳定的异常稳态，需要更强的调节信号或更长的时间。”
“所以调节治疔存在一个机会窗，”宋子墨总结，“在系统尚未完全固化在错误状态时干预，效果最好，越早干预，所需力度越小，成功率越高。”
艾琳娜的案例阶段报告发表在《医学》上。二十四小时内下载量突破五万次，引发全球医学界地震。
《新英格兰医学杂志》主编亲自致电杨平，他要为杨平的论文发一篇社论。社论的标题是：《医学模式的变化：从对抗到调节》。
但质疑声随之而来，最尖锐的批评来自一位着名的统计流行病学家：“单案例报告，无论多么精彩，都不能证明任何东西。可能是自然消退，可能是安慰剂效应。我们需要随机对照试验，需要至少一百例患者，五年随访，才能下结论。”
面对质疑，杨平不为所动，他有条不紊地按自己的计划前进。
“激活多中心临床试验，招募更多林奇综合征携带者，随机分组，对照比较调节干预与标准监测的预防效果。”
“利用艾琳娜时间串行的多组学数据，构建一个“从调节信号输入到疾病预防输出”的定量预测模型。这个模型要能回答：给定一个患者的初始系统状态，需要多大强度的调节信号，持续多久，才能将其稳定在健康状态？哪些生物标志物可以最早预测干预成功或失败？
“如果我们能做到这些，那么未来我们面对高风险患者时，就可以先进行深度系统诊断，然后像开药方一样，开出个性化的‘调节处方’：用什么分子丶多少剂量丶什么频率，做到精准调节。”
唐顺丶陆小路丶宋子墨丶徐志良，这个基础医学与临床医学结合的团队现在打了鸡血一样，因为所有的研究表明，杨教授的假说是正确的，而且它的价值远远不是治疔几个肿瘤患者，它将开启一个新的医学模式。
这种医学模式是激活或恢复人体系统的自我调节能力，还能让人体进行精确调节。
(本章完)