同时，为未来开拓西域做准备，刘邦每年都陪汉使前往西域，考察地形，勘察商路。
这次匈奴、月氏的联合犯边，诸位列侯都非常高兴。
自立国之后，多年无仗可打，他们都快憋疯。
此番草原部落入寇，正好给了众将立功封爵，荫蔽子孙的机会。
在开战前，刘邦点明此战目的，将匈奴彻底赶出阴山山脉，并拿下河西走廊，掌控西域，将丝绸之路这条横贯东西的黄金商贸路线，彻底握在汉朝手中。
故而，刘邦任命韩信、问天敌，为南北两路军的统帅，各率二万骠骑自陇西、北地出发，攻击月氏。
韩信与鬼破天、虞子期率部队转战河西五国，辐重多，人马众，对降服者予以宽赦与月氏王的儿子交战，将之生擒。再越过焉支山，转战六天，急行军一千多里，最终在皋兰山下（今兰州南部）与匈奴军激战，重创月氏，歼灭其精锐，浑邪王子及相国、都尉等全部被俘。
此役，汉军共斩首八千九百六十级，并俘获了休屠王的祭天金人，自身亦颇有折损（《汉书》
载为“减什七”）。
战后，韩信因功加封食邑五千二百户。
北路军，问天敌与钟离昧、季布自北地郡（今甘肃环县）出发。
一路孤军深入，远涉浚稽山南的湖泽，越过居延海（今内蒙古阿拉善盟ejnq内），过小月氏，
攻抵祁连山（也有说法是今xj哈密的东天山），俘获得月氏单桓、酋涂王，收降其相国、都尉以下的降者二千五百人。
在此役中，汉军共斩得匈奴军首级三万二百级，生擒匈奴五王，五王母，匈奴单于的阔氏及王子五十九人，相国、将军、当户、都尉六十三人，让月氏的实力受到一次极大的打击，而汉军自身折损约十分之三。
刘邦得到捷报后，加封问天敌食邑四千四百户。
月氏王因恼怒于浑邪王多次的败绩，于是想将其召至王廷而后诛杀。
浑邪王得讯，马上联合休屠王等筹划投降汉朝事宜，并遣使告知汉廷。
刘邦得到讯息后，担心这是诈降，于是在秋季命问天敌率大军迎接浑邪王等。
在汉军渡过黄河，抵达浑邪王大营附近时，浑邪王魔下部分降众不愿投降，密谋逃跑。
在此紧急的关头，问天敌率部驰入军中，与浑邪王相见，斩杀企图逃亡的军士八千人，“降异国之王三十二”。
随后，问天敌先将浑邪王单独送往长安，再统领其部众四万馀人（号称十万人）归汉，
此役后，月氏被赶出西域，后又为同类乌孙所逐，南下吐火罗斯坦，远涉北天竺国，西北边境此后无月氏进犯。
河西之战结束后，刘邦减少了陇西、北地、上郡成守之兵的一半，使全国百姓的负担得到宽缓其后，又陆续设置四郡（酒泉、张掖、武威、敦煌），隔绝了羌人和匈奴的往来，控制了前往西域的道路。
从此，汉朝控制了河西走廊，为之后打通内地通往西域的道路奠定了基础。
月氏被驱逐出西域，而匈奴则就惨得多。
韩王信之所以造反，因不满刘邦封自己为王，封地却只是列侯的水平，又不想自去王爵，于是暗中与匈奴冒顿通信，相约共同攻汉。
此番匈奴犯边，他以为机会来到，于是以马邑（今山西sz市朔城区）降胡（匈奴），放匈奴进入代地。
刘邦亲率汉军北上攻击匈奴，于铜（今山西沁县南）破其军，又于晋阳（今山西太原南晋源镇）再破匈奴联军，斩杀韩王信。
闻匈奴军屯代谷（今山西繁峙西北），欲击之，派人侦察匈奴虚实。
冒顿匿其精壮，故意示弱。
谋士娄敬看破冒顿计策，报于刘邦。
刘邦得知后，当即做出以下安排，派柴武前往截断匈奴后路，自奚涓、郦商二人率大部队打扎，自己则亲率三万先头部队至平城（今山西大同东）。
冒顿如所料般出现率二十万匈奴骑军包围上来，刘邦率汉军且战且退，退至平城附近的白登山（今山西大同东北）。
匈奴骑兵不善攻山，屡次进攻被山上的汉军打退，就这样你来我往之间，时间已过三日。
“时间差不多了。”
守山多日，刘邦估计奚涓、郦商应该已经到位，当即下令反击。
这三日的攻守之间，他找到了匈奴的一处薄弱处。
刘邦此回所率皆是随自己征战多年的精兵，当即下令，全营士兵只带三日干粮与水，烧毁营垒，向山下的匈奴发动进攻。
在此激励下，汉军各个宛如下山猛虎，勇不可挡。
冒顿想不到，被自己层层包围的汉军竟然会主动攻击，匈奴军一时大乱。
待这位大单于反应过来，想要指挥魔下亲卫重整部队发动反击之际，等待多时的奚涓、郦商所率的汉军主力现身，与刘邦内外夹击，匈奴军顿被杀得溃不成军。
匈奴大帐之内，单于冒顿面沉如水的听着自四面八方传来的喊杀声。
他知道，此战之后，那心中的伟业必然离自己而去。
接下来，迎接匈奴人的命运，要么是臣服汉朝，要么被逃至漠北苟延残喘，
一旁的闷氏，一脸慌张地说道：“大单于，我们快走吧，汉人马上就要杀来了。”
冒顿忽然看着这个给自己生了三个孩子的爱妻，阴狠地说道：“留你在这里，也是交给刘邦羞辱，与其如此，不如帮你解脱！”
“大单于：：：
阔氏话未说完，就被冒顿一刀砍去头颅，鲜血喷洒，躯体带着不甘倒地。
“走！”
处理完最后的顾虑，冒顿率自己左右亲随，往北逃去。
逃至朔方时，受柴武伏击，仅有二十六骑得脱。